Dù là một nhà khoa học lỗi lạc, Robert Neville (Will Smith) vẫn không thể nào ngăn chặn sự lây lan của căn bệnh chết người mà mầm mống từ chính loài virus do con người tạo nên. Nhưng càng trớ trêu hơn, anh lại là người duy nhất miễn nhiễm và sống sót giữa New York hoang tàn, khi mà cả thành phố này và có lẽ cả thế giới, đã hoàn toàn diệt vong.